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un mp3 à écouter +++ sur les maladies rares par le Professeur J.F Cordier de Lyon

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Publié le 13/09/2010

Le syndrome d'Ehlers-Danlos (SED) de type vasculaire (ou type IV) est une affection génétique à transmission autosomique dominante qui touche un sujet sur 100 000 à 250 000. Il est lié à une mutation du gène COL3A1 codant pour le procollagène de type III. Il se complique par des dissections artérielles, des perforations intestinales et des ruptures utérines ou digestives qui surviennent dans 9 cas sur 10 avant l’âge de 40 ans. La médiane de survie se situe entre 40 et 50 ans.  

Il n’existe pas actuellement de traitement médical pour cette affection et la prise en charge se résume au traitement des différentes complications.

Une équipe multicentrique franco-belge vient de démontrer pour la première fois l’efficacité d’un traitement pharmacologique dans le SED vasculaire.

53 patients recrutés en France et en Belgique

L’objectif de l’étude BBEST (pour Beta-Blockers in Ehlers-Danlos Syndrome Treatment) était de déterminer si le céliprolol, un bêta-bloqueur cardiosélectif ayant une activité vasodilatatrice bêta-2 agoniste, pouvait diminuer la fréquence des complications vasculaires du SED de type IV.

Grâce à la collaboration de 9 centres (8 français, un belge), il a été possible d’inclure 53 patients atteints de cette maladie orpheline. Pouvaient être admis dans l’essai, des sujets présentant soit un critère majeur de SED vasculaire et 2 critères mineurs soit 4 critères mineurs (selon la classification de Villefranche). La mutation COL3A1 avait été mise en évidence chez 33 de ces malades.

Ces patients ont été randomisés en ouvert entre un traitement par céliprolol à doses croissantes (allant jusqu’à 400 mg en 2 prises quotidiennes si le bêta-bloqueur était toléré) et l’absence de traitement.

Le critère de jugement principal (évalué en aveugle) était la survenue de complications vasculaires majeures (rupture ou dissection) fatales ou non.

Une réduction du risque de complications majeures de 64 %

L’essai a été interrompu prématurément, en raison d’un avantage significatif en faveur du groupe céliprolol constaté après un suivi moyen de 47 mois. En effet un événement vasculaire défavorable est survenu chez 5 des 25 patients sous céliprolol (20 %) (dont un décès) contre 14 sur 28 dans le groupe contrôle (50 %) (dont 4 décès) . Ceci correspond à une réduction du risque de 64 % avec un intervalle de confiance à 95 % entre – 12 et – 85 % (p=0,040). Il est intéressant de noter qu’alors que la présence de la mutation COL3A1 majorait le risque d’événement vasculaire majeur dans le groupe contrôle (hasard ratio [HR]: 4,06 ; p=0,042), elle était sans influence significative sur le pronostic dans le groupe céliprolol (HR : 1,32 ; p=0,764).

En dehors d’un cas d’asthénie sévère et de deux observations de fatigue légère, le traitement a été globalement bien toléré.

Le céliprolol devrait donc devenir le traitement de première intention du SED vasculaire.

Un mécanisme d’action encore à préciser

Il reste à en comprendre le mécanisme d’action. Lors de la conception de l’étude, ses promoteurs estimaient que le céliprolol allait diminuer, par un effet hémodynamique, la charge mécanique exercée sur les fibres de collagène de la paroi artérielle. Or, il n’en a rien été puisque la pression artérielle systolique et la pression pulsée ont au contraire augmenté sous traitement actif (comme cela s’observe avec ce médicament aux propriétés bêta-2 agonistes chez les sujets normotendus).

Pour expliquer le bénéfice clinique lié à la prise de céliprolol plusieurs hypothèses sont évoquées par Kim-Thanh Ong et coll. :

- Un effet favorable du céliprolol sur les variations tensionnelles (hypothèse « hémodynamique ») ;
- une inhibition du système rénine-angiotensine avec pour conséquence une inactivation du transforming growth factor bêta (TGF bêta) impliqué notamment dans la physiopathologie du syndrome de Marfan (hypothèse «tissulaire »).

De nouvelles études devraient tenter d’élucider le mécanisme d’action exact du céliprolol et de déterminer si ses résultats sont indépendants de la présence de la mutation COL3A1.


Ong K-T et coll. : Effect of celiprolol on prevention of cardiovascular events in vascular Ehlers-Danlos syndrome : a prospective randomised, open, blinded-endpoints trial. Lancet 2010, publication avancée en ligne le 7 septembre 2010; DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60960-9.

Source : http://www.jim.fr/e-docs/00/01/D0/81/document_actu_med.phtml